Toxicologie alimentaire

La toxicité aiguë est la toxicité induite par l'administration d'une dose unique et massive d'un produit toxique, décrite comme la dose qui risque à 50 % de tuer un être vivant. Elle est parfois notée DL₅₀ pour «Dose Létale à 50 %».

Les signes apparaissent rapidement après l’ingestion de la substance, de façon plus ou moins intense selon la dose ingérée.

Exemples :

• dose excessive d'alcool : ivresse

• neurotoxine de champignon : vomissement et diarrhée puis mort

La toxicité subaiguë est due à une absorption répétée du produit toxique pendant une courte durée (mois, années). Les effets n'affectent en général que certains organes.

Exemples :

• doses répétées de tabac : bronchite, sinusite, essoufflement

• alcool

La toxicité à long terme : où il y a sommation des doses absorbées jusqu'à atteindre la dose seuil, dans le cas de produits cumulatifs comme le plomb. Il se peut aussi qu'il y ait sommation des effets comme dans le cas des substances irritantes (tabagisme passif) ou mutagènes.

Exemples :

• plomb : saturnisme atteinte du système nerveux ;

• alcool : cirrhose du foie ;

• dioxine : effet cancérigène, trouble de la reproduction ;

• polyphénols : effet tératogène (déformation du fœtus)...

La biotransformation est un processus qui mène à la transformation métabolique de composés étrangers (xénobiotiques) dans l'organisme. Ce processus est souvent appelé métabolisme des xénobiotiques. En règle générale, le métabolisme convertit les xénobiotiques liposolubles en métabolites hydrosolubles, de poids moléculaire plus élevé et faciles à éliminer.

Le foie est le principal site de la biotransformation. Tous les xénobiotiques absorbés au niveau intestinal sont transportés vers le foie par un vaisseau sanguin unique, la veine porte. Si une substance étrangère est absorbée en petites quantités, elle peut être complètement métabolisée par le foie avant d'atteindre la circulation générale et les autres organes (effet de premier passage). Les xénobiotiques inhalés parviennent au foie par la circulation générale. Seule une fraction de la dose est alors métabolisée avant d'atteindre les autres organes.

Les cellules hépatiques contiennent diverses enzymes qui oxydent les xénobiotiques. Cette oxydation active généralement le composé, qui devient plus réactif que la molécule mère. Dans la plupart des cas, le métabolite oxydé est métabolisé plus complètement par d'autres enzymes lors d'une seconde phase. Ces enzymes conjuguent le métabolite avec une substance endogène, de sorte que la molécule augmente de volume et se polarise, ce qui facilite son élimination.

Les enzymes métabolisant les xénobiotiques sont également présentes dans d'autres organes tels que les poumons et les reins où elles peuvent jouer des rôles spécifiques et qualitativement importants dans le métabolisme de certains xénobiotiques. Les métabolites formés dans un organe peuvent être ensuite métabolisés à nouveau dans un second organe. Les bactéries intestinales peuvent aussi participer à la biotransformation.

Les métabolites des xénobiotiques peuvent être excrétés par les reins ou par la bile. Ils peuvent aussi être exhalés par les poumons, ou se lier à des molécules endogènes dans l'organisme.

La relation entre la biotransformation et la toxicité est complexe. La biotransformation peut être considérée comme un processus nécessaire à la survie. Elle protège l'organisme vis-à-vis d'une toxicité en empêchant les substances nocives de s'accumuler dans l'organisme. Cependant, des métabolites réactifs intermédiaires peuvent se former lors de la biotransformation, métabolites qui sont potentiellement dangereux. Ce phénomène est appelé l'activation métabolique. La biotransformation peut donc induire également une toxicité. S'ils ne sont pas conjugués, les métabolites oxydés intermédiaires peuvent se lier aux structures cellulaires et les endommager. Par exemple, la liaison d'un métabolite de xénobiotique à l'ADN peut être à l'origine d'une mutation […]. Si le système de biotransformation est dépassé, il peut se produire une destruction massive de protéines essentielles ou des membranes lipidiques qui peut aboutir à la mort cellulaire […].

Le terme métabolisme est souvent employé de façon interchangeable avec celui de biotransformation. Il désigne la dégradation chimique ou les réactions de synthèse catalysées par des enzymes dans l'organisme. Les nutriments alimentaires, les composés endogènes et les xénobiotiques sont tous métabolisés dans l'organisme.

• L'activation métabolique signifie qu'un composé moins réactif est converti en une molécule plus réactive. Cette conversion se produit lors des réactions de phase I.

• L'inactivation métabolique renvoie au fait qu'une molécule active ou toxique est convertie en un métabolite moins actif. Ce phénomène se produit généralement lors des réactions de phase II. Dans certains cas, un métabolite inactivé peut être réactivé, par suite d'un clivage enzymatique, par exemple.

• La réaction de phase I, qui constitue la première étape du métabolisme d'un xénobiotique, indique généralement que le composé est oxydé. L'oxydation crée habituellement un composé plus hydrosoluble et facilite les réactions ultérieures. […]

• La réaction de phase II, qui représente la seconde étape dans le métabolisme des xénobiotiques, signifie que le composé oxydé est conjugué (couplé) à une molécule endogène. Cette réaction se caractérise par une augmentation de l'hydrosolubilité. De nombreux métabolites conjugués sont fortement excrétés par la voie rénale.[…]

• L'induction signifie que les enzymes participant à la biotransformation sont augmentées (en activité ou en quantité) en réponse à l'exposition à un xénobiotique. Dans certains cas, l'activité peut subir plusieurs augmentations en quelques jours. L'induction est souvent équilibrée lorsque les réactions des phases I et II subissent simultanément une augmentation ; il se produira alors une biotransformation plus rapide qui peut expliquer une tolérance. Au contraire, une induction déséquilibrée peut accroître la toxicité.

• L'inhibition de la biotransformation peut survenir lorsque deux xénobiotiques sont métabolisés par la même enzyme. Les deux substrats entrent en compétition et, généralement, l'un des substrats l'emporte. Dans ce cas, le second substrat n'est pas métabolisé, ou l'est plus lentement. Comme pour l'induction, l'inhibition peut donc faire augmenter la toxicité ou la faire diminuer.

• L'activation de l'oxygène peut être déclenchée par les métabolites de certains xénobiotiques. Ils peuvent s'auto-oxyder en produisant des espèces oxygénées activées. Ces espèces dérivées de l'oxygène, qui incluent le superoxyde, le peroxyde d'hydrogène et le radical hydroxyle, peuvent léser l'ADN, les lipides et les protéines dans les cellules. L'activation de l'oxygène intervient également dans les processus inflammatoires.

La variabilité génétique entre les individus a été constatée pour de nombreux gènes codant pour des enzymes de phase I et de phase II. Cette variabilité peut expliquer que certains individus soient plus sensibles que d'autres aux effets toxiques des xénobiotiques.

source : ilocis.org

Exemple :

action de la flore intestinale : \(Nitrate \Longrightarrow Nitrite \Longrightarrow Nitrosamine\)

• les nitrates sont inoffensifs

• les nitrites peuvent oxyder l'hémoglobine qui edvient incapable de fixer le dioxygène. Ceci provoque une détresse respiratoire, notamment chez le nourisson

• les nitrosamines ont un effet fortement cancérigène

L'organisme humain peut être divisé en plusieurs compartiments

1. les organes internes;

2. la peau et les muscles;

3. le tissu adipeux;

4. le tissu conjonctif et le tissu osseux.

Cette classification est principalement basée sur le degré, en l'occurrence décroissant, d'irrigation vasculaire (sanguine). Ainsi, les organes internes (dont le cerveau), représentant 12% du poids corporel total, reçoivent environ 75% du volume sanguin total. A l'opposé, les tissus conjonctif et osseux (15% du poids total du corps) ne reçoivent que 1% du volume sanguin total.

Les organes internes fortement irrigués atteignent généralement la plus forte concentration toxique dans le temps le plus court ; de même, l'état d'équilibre entre ces organes et le sang est atteint plus rapidement. La captation des toxiques par les tissus moins perfusés est plus lente, mais la rétention y est plus forte et la durée de séjour plus longue (accumulation) en raison de la faible perfusion.

Trois éléments revêtent une importance capitale dans la distribution intracellulaire des toxiques: l'eau, les lipides et les protéines, et en particulier leur teneur dans les cellules des divers tissus et organes. Les compartiments susmentionnés se caractérisent par une teneur en eau cellulaire décroissante. Les toxiques hydrophiles sont distribués plus rapidement dans les fluides et les cellules riches en eau, alors que la distribution des toxiques lipophiles est plus rapide vers les cellules à contenu lipidique élevé (tissus gras).

L'organisme possède des barrières empêchant la pénétration de certains groupes de toxiques, surtout hydrophiles, dans des organes et des tissus:

• la barrière hémato-encéphalique (barrière cérébro-spinale), qui restreint la pénétration de molécules de poids moléculaire élevé et celle de toxiques hydrophiles dans le cerveau et le SNC; cette barrière est constituée d'une couche de cellules endothéliales étroitement soudées que les toxiques lipophiles sont les seuls à pouvoir traverser;

• la barrière placentaire, qui a un effet comparable sur la pénétration des toxiques du sang maternel vers le fœtus;

• la barrière histo-hématologique dans les parois des capillaires, perméable aux molécules de petite taille et de taille intermédiaire ainsi qu'à certaines grosses molécules et aux ions.

[…]

La rétention d'un toxique dans un compartiment donné est généralement temporaire et se termine par une redistribution vers d'autres tissus. La rétention et l'accumulation sont basées sur les différences entre vitesse d'absorption et vitesse d'élimination. La durée de rétention dans un compartiment est exprimée par la demi-vie biologique, intervalle de temps durant lequel 50% du toxique sont éliminés du tissu ou de l'organe pour être redistribués dans l'organisme ou en être éliminés.

Lors de la distribution et de la rétention dans les organes et tissus, on asssiste à divers processus de biotransformation. Cette biotransformation produit des métabolites plus polaires et plus hydrophiles, qui sont plus faciles à éliminer. Un taux faible de biotransformation d'un toxique lipophile provoque généralement son accumulation dans un compartiment.

Les toxiques peuvent être divisés en quatre groupes principaux selon leur affinité et leur mode prédominant de rétention et d'accumulation dans un compartiment particulier :

1. Les toxiques solubles dans les fluides corporels sont distribués uniformément selon la teneur en eau des compartiments. De nombreux cations monovalents (lithium, potassium, rubidium, sodium, par exemple) et certains anions (chlore, brome, etc.) sont distribués selon ce modèle.

2. Les toxiques lipophiles montrent une forte affinité pour les organes (SNC) et tissus (gras, adipeux) riches en lipides.

3. Les toxiques formant des particules colloïdes sont captés par les cellules spécialisées du système réticulo-endothélial des tissus et organes. Les cations tri- et quadrivalents (lanthane, césium, hafnium) sont distribués dans ce système des tissus et des organes.

4. Certains toxiques ont une forte affinité pour les tissus osseux et conjonctifs (éléments ostéotrophiques, «chercheurs d'os»), y compris les toxiques cationiques divalents (aluminium, baryum, béryllium, cadmium, calcium, plomb, radium, strontium, par exemple).

L'accumulation dans les tissus riches en lipides

Un homme «normal» de 70 kg de poids corporel est constitué de 15% environ de tissu adipeux (jusqu'à 50% chez l'obèse), mais cette fraction lipidique n'est pas répartie uniformément. Le cerveau (SNC^[*]) est un organe riche en lipides et les nerfs périphériques sont entourés d'une gaine de myéline riche en lipides et en cellules de Schwann, tissus qui tous permettent l'accumulation de toxiques lipophiles. […]

Le tissu adipeux accumule les toxiques en raison de sa vascularisation et de son taux de biotransformation faibles. L'accumulation des toxiques peut y représenter une sorte de «neutralisation» temporaire du fait de l'absence de cibles pour l'effet toxique dans ce milieu. Cependant, le danger potentiel pour l'organisme est toujours présent en raison de la possibilité d'une mobilisation des toxiques depuis ce compartiment vers la circulation.

Le dépôt de toxiques au niveau cérébral (SNC^[*]) ou dans le tissu riche en lipides de la gaine de myéline du système nerveux périphérique s'avère très nocif. En effet, les neurotoxiques sont déposés directement à proximité de leur cible. Les toxiques retenus dans les tissus riches en lipides des glandes endocrines peuvent entraîner des troubles hormonaux. Malgré la barrière hémato-encéphalique, de nombreux neurotoxiques lipophiles atteignent le cerveau (SNC^[*]): anesthésiques, organomercuriels, pesticides, plomb tétraéthyle, solvants organiques, etc.

La rétention dans le système réticulo-endothélial

Dans tous les tissus et organes, des cellules spéciales possèdent une activité phagocytaire leur permettant de piéger les micro-organismes, les particules, les particules colloïdales, etc. Ce système, appelé système réticulo-endothélial, comporte à la fois des cellules fixes et des cellules mobiles (phagocytes) présentes sous forme inactive. Lorsqu'elles se trouvent exposées à un nombre élevé de microbes ou de particules, ces cellules sont activées jusqu'à un point de saturation.

Les toxiques colloïdaux sont captés par le système réticulo-endothélial des organes et des tissus. La distribution dépend de la taille des particules colloïdales, la rétention des plus grosses particules ayant lieu préférentiellement dans le foie. Pour les particules colloïdales plus petites, une distribution plus ou moins uniforme se fait entre la rate, la moelle osseuse et le foie. […]

L'accumulation osseuse

Environ 60 éléments sont identifiés comme éléments ostéotrophiques, ou «chercheurs d'os».

Les éléments ostéotrophiques peuvent être divisés en trois groupes:

1. Les éléments formant ou remplaçant des constituants physiologiques de l'os. Vingt éléments de ce type sont présents en plus forte quantité, les autres ne se retrouvant qu'à l'état de traces. Lors d'une exposition chronique, des métaux toxiques tels que le plomb, l'aluminium et le mercure peuvent également pénétrer dans la matrice minérale osseuse.

2. Les éléments alcalins et d'autres éléments formant des cations dont le diamètre ionique est identique à celui du calcium sont échangeables avec lui dans la partie minérale de la substance osseuse. De même, certains anions sont échangeables avec les anions (phosphate, hydroxyle) de cette même substance osseuse.

3. Les éléments formant des microcolloïdes (terres rares) peuvent être adsorbés à la surface du minéral osseux. […]

Les os du squelette peuvent être divisés en deux catégories en fonction de leur activité métabolique:

• l'os actif, au point de vue métabolique, dans lequel les processus de résorption et de formation de nouveau tissu osseux, ou de remodelage de tissu osseux existant, sont très importants;

• l'os stable à faible taux de remodelage ou de croissance.

Chez le fœtus, le nouveau-né et le jeune enfant, l'os métabolique («squelette disponible») représente près de 100% du squelette. Ce pourcentage d'os métabolique décroît avec l'âge. L'incorporation des toxiques lors d'une exposition se fait dans l'os métabolique et dans les compartiments se renouvelant plus lentement.

Cette incorporation se produit de deux manières:

1. Dans le cas des ions, un échange a lieu avec les ions calcium présents, ou les anions (phosphate, hydroxyle).

2. Pour les toxiques formant des particules colloïdes, l'adsorption se fait à la surface du minéral.

Les réactions d'échange ionique

L'os minéral, hydroxyapatite, représente un système complexe d'échange ionique. Les ions calcium peuvent être échangés avec divers cations. Les anions présents dans l'os peuvent également être échangés par des anions : le phosphate par des citrates et des carbonates, l'hydroxyle par des fluorures. Les ions non échangeables peuvent être adsorbés^[*] à la surface minérale. Lorsque des ions toxiques sont incorporés dans le minéral, une nouvelle couche de minéral peut recouvrir la précédente, emprisonnant le toxique dans la structure osseuse. L'échange ionique est un processus réversible, dépendant de la concentration en ions, du pH et du volume de fluide. Ainsi, une augmentation en calcium alimentaire peut faire diminuer le dépôt d'ions toxiques dans le réseau minéral. Avec l'âge, le pourcentage d'os métabolique baisse, alors que l'échange ionique se poursuit; on assiste alors à une résorption osseuse, au cours de laquelle la densité osseuse décroît. Les toxiques présents dans l'os peuvent alors être relargués (plomb, par exemple).

Environ 30% des ions incorporés dans les os sont faiblement fixés et peuvent être échangés, capturés par des agents chélateurs naturels, puis excrétés, avec une demi-vie biologique de 15 jours. Les 70% restants sont fixés plus solidement, leur mobilisation et leur excrétion ayant une demi-vie biologique de 2,5 années ou plus selon le type d'os (processus de remodelage). […]

L'adsorption des colloïdes

Les particules colloïdales sont adsorbées^[*] à la manière d'un film sur la surface minérale (100 m2 par g) par des forces de van der Waals ou par adsorption^[*] chimique. Cette couche colloïdale est ensuite recouverte par la couche suivante de minéral et les toxiques sont alors intériorisés dans la structure osseuse. Le taux de mobilisation et d'élimination dépend des processus de remodelage.

L'accumulation dans les cheveux et les ongles

Les cheveux et les ongles, riches en groupes thiols, contiennent de la kératine, capables de chélater les cations métalliques comme le mercure et le plomb. […]

source : ilocis.org

Exemple :

• Certains plastifiants (PCB : polychlorobiphényle) accumulation dans tissu adipeux,

• Le plomb accumulation au niveau du système nerveux,

• Les dérivés chlorés de la dioxine s’accumulent dans lait de vache et contaminent les consommateurs